Immundefekt, kombinierter, durch Rela-Haploinsuffizienz

Die kombinierte Immundefizienz aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz entsteht, wenn eine Kopie des RELA-Gens nicht funktioniert, wodurch die Immunantwort geschwächt wird. Die Genveränderung kann von einem Elternteil vererbt werden oder erstmals bei einem Kind auftreten. Eine Genveränderung bedeutet nicht, dass du die Erkrankung auf jeden Fall entwickeln wirst. Der Kontakt mit Infektionen an überfüllten Orten, Tabakrauch und eine schlechte Ernährung können das Erkrankungsrisiko erhöhen, sie verursachen die Erkrankung jedoch nicht. Ein jüngeres Alter, niedrige Antikörperspiegel und andere Immunprobleme können die Wahrscheinlichkeit früher Symptome einer kombinierten Immundefizienz aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz und schwererer Infektionen erhöhen.

Genetische Risikofaktoren

Wiederkehrende, schwer zu behandelnde Infektionen oder Mund- und Darmgeschwüre in der Kindheit veranlassen Ärztinnen und Ärzte oft dazu, nach einer erblichen Ursache zu suchen. Eine kombinierte Immunschwäche aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz entsteht, wenn eine funktionierende Kopie des RELA-Gens nicht ausreicht und dadurch die Signalübertragung geschwächt wird, die für eine gesunde Immunantwort nötig ist. Eine genetische Veränderung bedeutet nicht automatisch, dass die Erkrankung auch auftritt. Eine genetische Untersuchung wird oft erwogen, wenn frühe Symptome einer kombinierten Immunschwäche aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz in einer Familie Anlass zur Sorge geben.

• RELA-Genveränderungen: Heterozygote Loss-of-Function-Veränderungen im RELA-Gen verringern die Menge an funktionsfähigem Protein. Dieses Problem der Gendosierung ist die Hauptursache dieser Erkrankung. Dazu gehören Stop-Gain-, Frameshift-, Spleiß- und Deletionsvarianten.

• Autosomal-dominant: Eine einzelne veränderte RELA-Kopie kann eine kombinierte Immunschwäche aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz verursachen und mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% von einem betroffenen Elternteil an jedes Kind weitergegeben werden. Der Schweregrad kann innerhalb derselben Familie stark variieren.

• De-novo-Varianten: Bei manchen Menschen liegt eine neue RELA-Veränderung vor, die zum ersten Mal in der Eizelle oder im Spermium entstanden ist und bei keinem der Elternteile vorhanden ist. Eine Familienanamnese kann fehlen, obwohl die Erkrankung genetisch bedingt ist. Selten kann ein Elternteil die Veränderung nur in einigen Zellen tragen (Mosaikismus).

• Variable Penetranz: Nicht jede Person mit einer RELA-Variante entwickelt Symptome einer kombinierten Immunschwäche aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz. Diese unvollständige Penetranz erklärt mit, warum einige Angehörige gesund bleiben.

• Variantentypen: Vorzeitige Abbruchvarianten, Spleißstellenvarianten und Deletionen mehrerer Exons oder des gesamten Gens sind am häufigsten beteiligt. Manche Missense-Veränderungen können ebenfalls schädlich sein, wenn sie die Funktion von RELA stören. Die Untersuchung umfasst in der Regel Sequenzierung plus Deletions-/Duplikationsanalyse.

• Signalwegstörung: Ein vermindertes RELA (auch p65 genannt) dämpft einen wichtigen immunregulatorischen Signalweg, der medizinisch als NF-kB bekannt ist. Dadurch können die Reaktionen auf Infektionen abgeschwächt werden, und das Gleichgewicht des Immunsystems in Haut und Darmschleimhaut kann gestört werden.

• Seltenheit und Herkunft: Die kombinierte Immunschwäche aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz ist extrem selten, ohne bekannten herkunftsspezifischen Risikofaktor. Fälle wurden in verschiedenen Bevölkerungsgruppen weltweit beschrieben.

Übertragung

Kombinierte Immundefizienz aufgrund von RELA-Haploinsuffizienz ist nicht ansteckend – du kannst sie nicht von jemand anderem bekommen. Sie wird autosomal-dominant vererbt: Eine Veränderung in einer Kopie des RELA-Gens kann die Erkrankung verursachen, und jedes Kind eines betroffenen Elternteils hat eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, sie zu erben. Manchmal tritt sie bei einem Kind zum ersten Mal durch eine neue (de novo) Genveränderung auf, auch wenn kein Elternteil betroffen ist. Da sich Ausprägung und Zeitpunkt der Merkmale unterscheiden können, muss die Vererbung von Kombinierter Immundefizienz aufgrund von RELA-Haploinsuffizienz innerhalb einer Familie nicht in jeder Generation gleich aussehen. Genetische Beratung und genetische Tests können dir helfen, dein persönliches Risiko und Möglichkeiten der Familienplanung zu klären.

Wann man seine Gene testen sollte

Da RELA-Haploinsuffizienz eine genetische, vererbte Immundefizienz ist, solltest du eine Testung in Erwägung ziehen, wenn du wiederkehrende, ungewöhnlich schwere Infektionen, chronische Mund- oder Darmgeschwüre, autoimmune Merkmale oder einen nahen Verwandten mit dieser Diagnose hast. Wenn möglich, solltest du die Testung vor Beginn von immunmodifizierenden Behandlungen durchführen lassen. Genetische Ergebnisse können bei Impfungen, der Infektionsvorbeugung und einer gezielten Behandlung helfen.

Ein Blick auf die langfristige Entwicklung kann hilfreich sein. Bei vielen Menschen mit kombinierter Immundefizienz aufgrund von RELA-Haploinsuffizienz verläuft die Erkrankung recht unterschiedlich. Manche haben in der Kindheit einen milderen Verlauf mit Infektanfälligkeit, Mundgeschwüren, Hautausschlägen oder Darmentzündungen, die aufflammen und wieder abklingen. Andere haben wiederholte Infektionen, starke Entzündungen oder Autoimmunprobleme, die eine fortlaufende Behandlung brauchen. Frühe Anzeichen einer kombinierten Immundefizienz aufgrund von RELA-Haploinsuffizienz können sich mit häufigen Beschwerden im Kindesalter überschneiden, was die Diagnose und Versorgung manchmal verzögert.

Die Prognose fällt nicht bei allen gleich aus, aber eine gezielte Behandlung hat die Stabilität und Lebensqualität verbessert. Infektionen lassen sich oft durch Impfungen, wenn sie geeignet sind, Antikörperinfusionen und rasche Antibiotika vorbeugen oder abschwächen. Entzündungen und Autoimmunreaktionen können auf Medikamente ansprechen, die eine überaktive Immunreaktion beruhigen. Bei einer kleinen Zahl von Menschen entwickeln sich schwere Komplikationen, etwa lebensbedrohliche Infektionen oder Organschäden, die die Lebenserwartung verkürzen können, wenn sie nicht behandelt werden. In ausgewählten Fällen wird eine Stammzelltransplantation erwogen, um die Immunfunktion zurückzusetzen. Ärztinnen und Ärzte nennen das die Prognose – ein medizinischer Begriff für den wahrscheinlichen Verlauf.

Mit regelmäßiger Nachsorge können viele Menschen mit kombinierter Immundefizienz aufgrund von RELA-Haploinsuffizienz zur Schule gehen oder arbeiten, sich sportlich betätigen und ihre Pläne an Zeiten mit höherem Risiko für Erkältungen und Grippe anpassen. Daten zur Sterblichkeit sind begrenzt, weil diese Erkrankung selten ist. Frühzeitige Diagnose, Infektionsvorbeugung und die Kontrolle von Entzündungen sind jedoch mit einem besseren Überleben und weniger Krankenhausaufenthalten verbunden. Nicht jeder mit derselben Genveränderung hat die gleiche Prognose, deshalb passt dein Behandlungsteam die Überwachung und Behandlung individuell an. Sprich mit deiner Ärztin oder deinem Arzt darüber, wie deine persönliche Prognose aussehen könnte.

Die Behandlung der kombinierten Immundefizienz aufgrund von RELA-Haploinsuffizienz konzentriert sich darauf, Infektionen zu verhindern, überschießende Entzündungen zu beruhigen und in manchen Fällen das Immunsystem wiederherzustellen. Viele Menschen erhalten eine regelmäßige Infektionsprophylaxe mit Impfstoffen, die bei geschwächter Immunabwehr sicher sind, rasch Antibiotika oder Virostatika, wenn sie krank sind, und manchmal dauerhaft vorbeugende Antibiotika; einige profitieren auch von Antikörperersatz-Infusionen (IVIG oder SCIG), wenn die Antikörperspiegel oder -reaktionen niedrig sind. Um entzündliche Beschwerden wie Mundgeschwüre, Darmentzündungen oder Hautausschläge zu kontrollieren, setzen Ärztinnen und Ärzte möglicherweise für kurze Zeit Kortikosteroide und steroid-sparende Medikamente wie TNF-Blocker oder andere gezielte biologische Arzneimittel ein, wobei sie das Infektionsrisiko immer gegen die Symptomkontrolle abwägen; eine Ärztin oder ein Arzt kann deine Dosis anpassen, um Nutzen und Nebenwirkungen auszubalancieren. In schweren oder anhaltenden Fällen kann eine Stammzelltransplantation (Knochenmarktransplantation) von einer passenden Spenderin oder einem passenden Spender erwogen werden, um die Immunfunktion wieder aufzubauen, besonders bei Kindern mit schweren Komplikationen. Unterstützende Versorgung kann einen echten Unterschied dafür machen, wie du dich im Alltag fühlst, einschließlich guter Zahn- und Hautpflege, Ernährungsunterstützung und fachärztlicher Verlaufskontrollen mit einem Immunologie-Team.

Die kombinierte Immundefizienz aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz entsteht typischerweise durch eine einzelne schädliche Veränderung in einer Kopie des RELA-Gens, die die Funktion des Gens verringert. RELA hilft dabei, einen zentralen Immun-Signalweg zu aktivieren. Eine verminderte Aktivität kann daher sowohl die T-Zell- als auch die B-Zell-Antwort schwächen und das Infektionsrisiko erhöhen. Eine Genveränderung bedeutet nicht immer, dass du die Erkrankung entwickeln wirst. Die Vererbung ist meist autosomal-dominant, das heißt, ein Elternteil mit der RELA-Veränderung hat eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, sie an jedes Kind weiterzugeben. Die Schwere kann jedoch stark variieren, und einige Angehörige haben nur wenige oder keine Symptome. In manchen Familien wird die Veränderung vererbt, während sie in anderen erstmals bei einem Kind auftreten kann (de novo Variante). Eine DNA-Untersuchung des RELA-Gens und eine genetische Beratung können die Ursache bestätigen, die Behandlung leiten und helfen, frühe Anzeichen der kombinierten Immundefizienz aufgrund einer RELA-Haploinsuffizienz bei Angehörigen zu besprechen.

Erkältungen, Grippe oder Magen-Darm-Infekte können heftiger verlaufen und länger anhalten, wenn jemand zusätzlich chronische Lungen- oder Darmerkrankungen hat, und wiederholte Infektionen können im Laufe der Zeit die Grundlage für Probleme wie Bronchiektasen schaffen. Ärztinnen und Ärzte sprechen von einer „Komorbidität“, wenn zwei Erkrankungen zusammen auftreten, und bei kombinierter Immundefizienz durch RELA-Haploinsuffizienz überschneiden sich Infektionen und Entzündungen häufig. Viren aus der Herpes-Familie wie HSV oder VZV können sich bei Stress oder einer anderen Erkrankung leichter reaktivieren, was manchmal Mund- oder Hautgeschwüre verschlimmert und die Heilung verlangsamt. Manche Betroffene entwickeln auch Behçet-ähnliche Beschwerden oder eine Kolitis vom Typ einer entzündlichen Darmerkrankung; wenn diese sich während einer viralen oder bakteriellen Infektion verschlechtern, können Schmerzen, Durchfall und Geschwüre stärker ausgeprägt sein. Die frühen Anzeichen einer kombinierten Immundefizienz durch RELA-Haploinsuffizienz können wie gewöhnliche wiederkehrende Infektionen aussehen. Das bedeutet, dass zunächst Asthma, Allergien oder eine Nasennebenhöhlenerkrankung diagnostiziert werden können und das Immunproblem verdecken. Eine koordinierte Versorgung hilft, denn Behandlungen, die die Entzündung beruhigen sollen, können das Infektionsrisiko erhöhen, während häufige Infektionen wiederum Entzündungsschübe auslösen können.

Wie Gene Krankheiten verursachen können

Menschen haben mehr als 20.000 Gene, von denen jedes eine oder einige wenige spezifische Funktionen im Körper erfüllt. Ein Gen weist den Körper an, Laktose aus Milch zu verdauen, ein anderes zeigt dem Körper, wie starke Knochen aufgebaut werden, und ein weiteres verhindert, dass sich Körperzellen unkontrolliert zu teilen beginnen und sich zu Krebs entwickeln. Da all diese Gene zusammen die Bauanleitung für unseren Körper darstellen, kann ein Defekt in einem dieser Gene schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben.

Durch jahrzehntelange genetische Forschung kennen wir den genetischen Code jedes gesunden/funktionalen menschlichen Gens. Wir haben auch festgestellt, dass an bestimmten Positionen eines Gens manche Personen einen anderen genetischen Buchstaben haben können als du. Diese Hotspots nennen wir „genetische Variationen“ oder kurz „Varianten“. In vielen Fällen konnten Studien zeigen, dass das Vorhandensein des genetischen Buchstabens „G“ an einer bestimmten Position gesund ist, während das Vorhandensein des Buchstabens „A“ an derselben Stelle die Genfunktion stört und eine Krankheit verursacht. Genopedia ermöglicht es dir, diese Varianten in Genen einzusehen und fasst zusammen, was wir aus der wissenschaftlichen Forschung darüber wissen, welche genetischen Buchstaben (Genotypen) gute oder schlechte Auswirkungen auf deine Gesundheit oder deine Eigenschaften haben.